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Luisa AchaerandioJosé EdelsteinAlberto ApariciBorja TosarIgnacio CrespoJuan Carlos GilFrancis VillatoroHéctor Socasnoelia bolaños resume artículo organoidesviabilidad celular durante cinco añosprotocolo cortical del grupo de investigaciónorganoides corticales vivos cinco añosmaduración endógena cerebro humanoprocesos metabólicos células inmadurascélulas conservan memoria desarrollopreguntas triviales transcripción celularpersona celda sin referencias externasLuisa AchaerandioARNHorvathCPGWhole Genome Bisulfite SequencingWGBSPregunta CebraAMPAlberto Aparicicélulas CPGmodelo de HorvathNoelia Antón BolañosLinkedInNatureUtrechtNeurosigAcostaDaniel Meida Villa
Relojes epigenéticos organoides corticales
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Luisa Achaerandio explica que la capacidad de mantener organoides corticales vivos durante cinco años permite realizar comparaciones sobre su maduración a lo largo del tiempo.
…lo que decíamos, estas autoras son una Irene Farabelli, es médico, doctora, especialista en neurología, Noelia Antón Bolaños, pues trabaja ahora mismo en Utrecht, con una beca, pues está llevando a cabo el proyecto Neurosig, del que viene todo este trabajo. Y mirando un poquito en LinkedIn, porque realmente es un artículo muy complejo y hay que verlo desde diferentes niveles para poder sacarle el jugo, pues básicamente ella lo resumía Noelia Bolaños, en tres ideas principales que recogen esos principales hitos del trabajo. Uno es que consiguen la viabilidad de las células durante cinco años, y eso es un hito realmente, utilizando un medio de cultivo específico que ahora ya más adelante explicaré un poco; se trata de un protocolo cortical que desarrolla el propio grupo de investigación, por eso digo que es un trabajo de años. Luego comprueban también que los organoides de 5 años reflejan la maduración endógena del cerebro humano; es decir, gracias a que tú estás pudiendo mantener esos organoides corticales puedes hacer ya comparaciones a más tiempo. No es lo mismo mirar cómo a nivel metabólico ocurren determinados procesos cuando unas células están más inmaduras que cuando ya llevan más tiempo, digamos que evolucionan de una manera determinada y luego pues casi. Lo más impresionante diría yo de este artículo es que demuestran que las células conservan una memoria de su tiempo de desarrollo y me paro porque realmente a mí me ha resultado impresionante. Parece que es una pregunta trivial, ¿no? Pero a veces las preguntas triviales son a menudo las más difíciles de responder. Por ejemplo, ¿cómo sabe una célula cuánto tiempo ha pasado para segregar o comenzar un proceso metabólico, otro, poder hacer una transcripción, otra y demás? Para ello, como sabéis, a mí me gusta imaginar circunstancias concretas para hacer más asequible el entendimiento. Os animo a imaginar a una persona encerrada, por ejemplo, en una celda sin ventanas, sin reloj, sin teléfono y sin ninguna referencia externa ¿Cómo podría saber a esta persona que ha pasado aproximadamente un día? ¿Se os ocurre? Por el hambre, tengo hambre y sed. Sí, voy a decir que el sueño, por ejemplo, los ciclos circadianos y.…
Significado #1 · Palabras #3
Luisa Achaerandio explica que la capacidad de mantener organoides corticales vivos durante cinco años permite realizar comparaciones sobre su maduración a lo largo del tiempo.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #1 · Palabras #3noelia bolaños resume artículo organoidesviabilidad celular durante cinco añosprotocolo cortical del grupo de investigaciónorganoides corticales vivos cinco añosmaduración endógena cerebro humanoprocesos metabólicos células inmadurascélulas conservan memoria desarrollopreguntas triviales transcripción celularpersona celda sin referencias externas…lo que decíamos, estas autoras son una Irene Farabelli, es médico, doctora, especialista en neurología, Noelia Antón Bolaños, pues trabaja ahora mismo en Utrecht, con una beca, pues está llevando a cabo el proyecto Neurosig, del que viene todo este trabajo. Y mirando un poquito en LinkedIn, porque realmente es un artículo muy complejo y hay que verlo desde diferentes niveles para poder sacarle el jugo, pues básicamente ella lo resumía Noelia Bolaños, en tres ideas principales que recogen esos principales hitos del trabajo. Uno es que consiguen la viabilidad de las células durante cinco años, y eso es un hito realmente, utilizando un medio de cultivo específico que ahora ya más adelante explicaré un poco; se trata de un protocolo cortical que desarrolla el propio grupo de investigación, por eso digo que es un trabajo de años. Luego comprueban también que los organoides de 5 años reflejan la maduración endógena del cerebro humano; es decir, gracias a que tú estás pudiendo mantener esos organoides corticales puedes hacer ya comparaciones a más tiempo. No es lo mismo mirar cómo a nivel metabólico ocurren determinados procesos cuando unas células están más inmaduras que cuando ya llevan más tiempo, digamos que evolucionan de una manera determinada y luego pues casi. Lo más impresionante diría yo de este artículo es que demuestran que las células conservan una memoria de su tiempo de desarrollo y me paro porque realmente a mí me ha resultado impresionante. Parece que es una pregunta trivial, ¿no? Pero a veces las preguntas triviales son a menudo las más difíciles de responder. Por ejemplo, ¿cómo sabe una célula cuánto tiempo ha pasado para segregar o comenzar un proceso metabólico, otro, poder hacer una transcripción, otra y demás? Para ello, como sabéis, a mí me gusta imaginar circunstancias concretas para hacer más asequible el entendimiento. Os animo a imaginar a una persona encerrada, por ejemplo, en una celda sin ventanas, sin reloj, sin teléfono y sin ninguna referencia externa ¿Cómo podría saber a esta persona que ha pasado aproximadamente un día? ¿Se os ocurre? Por el hambre, tengo hambre y sed. Sí, voy a decir que el sueño, por ejemplo, los ciclos circadianos y.…
Luisa Achaerandio explica la razón detrás del largo desarrollo de los organoides corticales, haciendo referencia a una característica previamente mencionada en el podcast.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #8organoides de corteza cerebralcélulas madres para organoidescórtex cerebral no es cerebro enteroneuronas no componen organoidedesarrollo organoides corticales achaerandioneotenia del cerebro humanomoderación desarrollo especies achaerandioneuronas corticales humanas madurezdesarrollo pollito en horascerebro humano dos décadas…que son, dicho de manera muy simplificada, un conjunto de células relacionándose entre sí, en una matriz También requiere de esa tridimensionalidad para poder estudiarlo correctamente, porque no solamente necesita las células sino también esa estructura Este organoide se crea a partir de células madres y no se trata de un organoide que represente el cerebro entero, un cerebro entero es mucho más que el córtex Se trata de corteza cerebral, son órganoides de corteza cerebral. Por lo tanto, tampoco están formados por neuronas, por si alguien podría pensar en eso. ¿Por qué necesitamos hacer este desarrollo tan largo? Pues por una característica que quizás no nos hemos dado cuenta, pero sí que se ha hecho referencia justo antes en el podcast. El cerebro humano presenta una marcada neotenia, es decir, un desarrollo y una moderación extraordinariamente prolongados en comparación con otras especies. Fijaros el ejemplo del pollito que en horas ya hasta se le podía hacer preguntas de qué es lo que percibía. Entonces las neuronas corticales humanas pueden necesitar años para alcanzar estados maduros. Entonces, imaginaros un cerebro normal necesita cerca de dos décadas para completar este proceso, incluso a veces más, lo sabemos, ¿verdad? Con lo cual, ese problema experimental se genera de manera evidentemente Con lo cual, como había este problema, ellas desarrollan una estrategia para poder visualizar y mantener estas neuronas durante este tiempo. Otro concepto que hay que tener muy claro, porque es verdad que se repite mucho, pero a veces se puede confundir, es…
Luisa Achaerandio explica cómo los investigadores utilizan los 'relojes de Horvath', o relojes epigenéticos, para determinar la edad de desarrollo de las células.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #3 · Palabras #2líneas embrionarias inducidas corticalesorganoides corticales luisa achaerandiocócteles químicos destino corticalorganoides corticales y tejido humanoseries temporales de organoides fetalesmadurez de organoides y córtex infantiletapas prenatales en organoides jóvenescorrelación tiempo madurez organoidescorrelación organoides corticales desarrollo humanoetapas de desarrollo humano artículo científicohito desarrollo celular diferenciaciónrelojes horvath y edad celulargrupos metilos en sitios cpgorganoides cultivo y tiempo desarrollomodelo matemático de horvathobjetivar tiempo organoides corticalesmarcas en la pared luisa achaerandiodiferenciar células señales achaerandiomarcadores celulares y mitosisrelojes epigenéticos desarrollo celularwgbs whole genome bisulfite sequencingcambio molecular diferenciación celular…diferenciadas con lo cual veis un camino de desarrollo muy largo y tú dices bueno pero claro que curioso: ¿en qué momento pasamos de una complejidad inferior a una complejidad mayor? de una diferenciación en un estado 1 a una diferenciación en un estado 24. Este trabajo utiliza, por tanto, para poder llegar a ese punto, células pluripotentes humanas, células madres pluripotentes humanas y líneas embrionarias e inducidas, de ambos tipos. Y utilizan, por decirlo de una manera muy sencilla, cócteles químicos para inducir ese destino cortical y esperan 5 años, 5 años, ¿vale? Obteniendo 110 organoides, que se dice pronto, y más de 400.000 células. Además, reconstruyen series temporales que van desde los 15 días hasta los 5 años, precisamente para poder comparar estos hitos y poder registrar esos perfiles moleculares con tejido cortical humano real, y encuentran una población muy interesante. Los órganoides muy jóvenes se parecen más a etapas fetales tempranas; no hay una correlación exacta, no significa que un órganoide cortical de 5 años sea igual que el córtex de un niño de 5 años, pero sí hay una correlación parecida en tiempo de madurez. Los organoides muy jóvenes se parecen más a etapas fetales tempranas; los de 3 a 6 meses se parecen más al segundo trimestre, desde los 9 meses hasta los 5 años aparecen progresivamente características correspondientes a etapas prenatales ya más tardías, incluso postnatales. Es que es interesante, incido porque realmente tú estás viendo que hay una correlación; el número te aparece en el paper, una R y lo que te demuestra es que se sigue avanzando en el programa este de desarrollo. Volvamos a la persona que está encerrada, pero ¿cómo detecta dónde están esas marcas en la célula que te dice: ahora es el momento en el que tengo que diferenciarme o no? Por una parte, los hitos del desarrollo están investigados o se pueden visualizar a través de lo que se llaman los relojes de Horvath, que son relojes epigenéticos. Lo que detectan en las células son grupos metilos en determinados sitios, en los sitios que se llaman CP, donde hay una citosina, un fosforo y la guanina. Hay unos sitios que se repiten y si hay una contabilización, se puede calcular estadísticamente un tiempo de desarrollo y puede coincidir o coincide con justamente el tiempo que tienen estos organoides en cultivo Por lo tanto, por resumir, ese modelo de Horvath es el modelo matemático que utiliza ese patrón de meteliación en esos sitios CPG porque necesitamos eso, objetivar si ha pasado ese tiempo o no. Pero claro, ya os digo que esto no es el mecanismo en sí entero, sino básicamente que es nuestro lector de marcas en la pared. Ahora ha pasado un día, ¿no? Ahora voy a diferenciar la célula en tal, ¿no? O voy a arrancar esta señal. Luego tenemos que es importante también hacer esta distinción porque tú dices, vale, yo necesito saber cuánto camino molecular ha recorrido esta célula y que no se me confunda con otros marcadores, por ejemplo, con simplemente cuántas mitosis se han producido y para ello también hay otros contadores, por ejemplo, mediante una cosa que se llama WGBS, que es Whole Genome Bisulfite Sequencing. Tú puedes saber si realmente se ha producido una cantidad de mitosis o realmente hay ese reloj epigenético que me está marcando un momento determinado en el que se produce un cambio molecular de ese recorrido de diferenciación. Otra cosa súper interesante de este artículo es cómo se han mantenido las neuronas durante cinco años; es que realmente esto era difícil de conseguir. Utilizan su propio protocolo, ya os he dicho que es muy interesante y luego digamos que para poder mejorar…
Luisa Achaerandio responde a una pregunta que surgió al leer el artículo científico sobre organoides corticales y aclara si se aplicaron patrones de luz y oscuridad para simular el ritmo circadiano.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #9ritmo circadiano en experimentos con ratonesorganoides corticales sin patrones de luzartículo científico de luisa achaerandio…pues para entenderlo súper bien este medio AMP pues como si cambiaras una dieta de supervivencia pues por una nutrición de alto rendimiento con lo cual eso aumenta esa supervivencia de neuronas excitadoras, la maduración sinástica y las actividades eléctricas ¿Qué más cositas? Si alguien se pregunta, porque yo me lo preguntaba al leer este artículo, si se han seguido patrones de luz y oscuridad por aquello de incluir también los del ritmo circadiano, no se han incluido. Lo que sí tenían este ritmo aplicado de alguna manera son los experimentos en sí con ratones, porque realmente han hecho muchos experimentos para llegar a tener estas conclusiones, pero no se han aplicado a los organoides en sí, ¿vale? Y luego otro experimento que me ha encantado del artículo es realmente saber cómo dentro de ese organoide, que no es un organoide simple, es un organoide bastante complejo. De hecho, ellas lo llaman quimeroide, y os digo por qué lo llaman quimeroide. No sé si…
Luisa Achaerandio finaliza su explicación sobre el experimento heterocrónico con organoides corticales, destacando la variedad de técnicas utilizadas para obtener resultados y la fortaleza del trabajo que reside en la convergencia de evidencias.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #6 · Palabras #1secuenciación arn célula únicarelojes epigenéticos organoides corticalesmedición actividad eléctrica organoidesexperimento heterocrónico equipo achaerandiomecanismo causal celular del tiempoorganoide cortical no es cerebro completotasa bajita de quimeroides heterocrónicoslimitaciones estudio organoides luisa achaerandioorganoides corticales humanos maduracióncélulas progenitores información funcionalexperimento heterocrónico organoides corticales…es como que el ambiente podemos modificar el estado de la célula, pero no borra completamente la historia del desarrollo que ya ha recorrido; es como que se queda en un estadio anterior, no como tú, pero tampoco me voy al final, sigo por aquí, por aquí justo. Entonces, sigo, ¿vale? Lo que me parece extraordinario, la técnica, ya para finalizar, tenemos secuenciación de ARN, célula única, metilación, relojes epigenéticos, microscopía electrónica, porque realmente hay de todo, no solamente la microscopía con inmunohistoquímica, sino por inmunofluorescencia, sino electrónica, morfología neuronal, de todo, ¿vale? y también medición de la actividad eléctrica de los organoides como para dejar constancia de que eso ocurría. Hay una serie temporal larguísima de un organoide humano, vuelvo a decir, el experimento heterocrónico me parece chulísimo, he estado investigando y creo no equivocarme si digo que también es en base, vamos, que ha sido su equipo el que lo ha desarrollado, que no es una cosa que, vamos, que lo han desarrollado ellos. Entonces la fortaleza del trabajo pues está en esa convergencia, ¿no?, de evidencia. ¿Qué cosas podría también seguirse estudiando en el futuro? Pues seguimos sin saber el mecanismo causal realmente de cómo una célula cuenta el tiempo, no lo sabemos y tampoco podemos decir que el organoide cortical sea un equivalente a un cerebro completo, eso tampoco lo podemos decir Bueno, y que puede ser que tenga quizá una tasa bajita de quimeroides heterocrónicos a partir de órganoides viejos y bueno, pues sacar una conclusión aquí sea compleja, quiero decir, podemos decir que no es todo perfecto, nunca sale todo perfecto pero vuelvo a remarcar que es un experimento de 5 años más los que llevan de recorrido Entonces, ¿qué podemos decir sin ningún tipo de duda? Que los organoides corticales humanos mantienen durante años programas moleculares de maduración relacionados con el tiempo de cultivo y que sus progenitores, estas células de las que hablamos, conservan información funcional sobre la etapa de desarrollo ya recorrida. Eso se puede decir sin lugar a dudas ahí. Y luego, lo que tú me decías antes, ya para Finalizar, Francis, en el artículo del PAIS escrito por Daniel Meida Villa, comparten un par de afirmaciones de las autoras que quería leer de manera literal, para dejar clara la intención y el alcance del estudio. Dicen: “Pensábamos que determinadas células…
Luisa Achaerandio reflexiona sobre la posibilidad de utilizar tecnología avanzada para reproducir patologías como la epilepsia con mayor precisión, destacando el potencial de los organoides como modelo de investigación.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #16neuronas callosas en organoidesepilépsias y neuronas callosasreproducir patología con organoidesinvestigación de acosta sobre epilepsiaorganoides como modelo epilepsiacableado eléctrico cerebro achaerandioprocesos neurodegenerativos organoides…células jóvenes eran capaces de volver a generar neuronas”. Imagina que se descubre cuál es el cóctel de señales que las células jóvenes están dando a estas células para generar neuronas. “Podríamos empezar a producir neuronas mucho más rápido”, dicen ellas. Utilizando el ejemplo de las epilesias, eso lo dice en el artículo, donde uno de los tipos de neuronas claves son las neuronas callosas, que son las que conectan ambos hemisferios del cerebro. Acosta, la investigadora, explica: si yo no consigo generar estas neuronas en el momento correcto dentro de mi organoide, la patología que voy a reproducir no va a ser exactamente igual a la que tiene ese niño con epilepsia y por eso es crucial saber hacerlo bien. Con este tipo de tecnología vamos a ser capaces de reproducirlo casi a la perfección porque vamos a poder temporalizar muy bien en qué momento tiene que coordinarse esa construcción del cableado eléctrico que forma el cerebro para que, por ejemplo, no aparezca la epilepsia. Esto es mucho decir, pero oye, ojalá podamos seguir hacia ahí. ¿Qué es lo que pienso yo en mi humilde, humildísima opinión? Que realmente veo que se puede confiar muchísimo en el valor de los organoides como modelo y que están apostando y haciendo un buen trabajo en ese sentido. Ojalá pueda servir para ralentizar procesos neurodegenerativos; esa es mi conclusión. Muy impresionante, ¿hay alguna pregunta o comentario? Veo que Ignacio se ha desmuteado Sí, pero tampoco tengo mucha prisa, iba a ver si alguien comentaba algo antes En principio ese tipo de trabajos, los organoides en el mundo de la biología están…
Luisa Achaerandio y Alberto Aparici discuten sobre si la actividad eléctrica organizada en organoides corticales implica conciencia o experiencia subjetiva.
Habla: Luisa AchaerandioPalabras #8actividad eléctrica organizada organoidesconciencia experiencia subjetiva organoideevidencia de experiencia subjetivaorganoides elementos necesarios conciencia…ser estímulos visuales o táctiles, sino simplemente estímulos que puedan relacionar con actividad interna. A ver, sí, tú le puedes presentar, a ver, te voy a decir de una manera como demasiado clara quizá, pero creo que para dejarlo claro, tú le puedes poner A un organoide cortical, una película adelante a ver si reacciona, ¿no? Por decírtelo muy claro, muy claro, muy clarísimo, ¿vale? Pero lo que sí te dicen, digamos aquí, y te lo dejan claro, es que la actividad eléctrica organizada no significa conciencia, no constituye evidencia de experiencia subjetiva, ni mucho menos conciencia, que lo dicen también, por dejarlo... No es suficiente prueba, claro. No constituyen evidencia, que es la manera de decirlo. De ahí partimos, pero nos abre la puerta lo otro, que realmente sabemos que sí que son elementos necesarios, no digo suficientes, en los casos que conocemos que tienen conciencia. Entonces la pregunta es, ¿tiene suficiente para que haya una expresión mínima o no? Por supuesto que no hay evidencia todavía y dependerá del organoide y dependerá de mil cosas. Pero es un tema abierto que está dando lugar a investigaciones chulas. Yo quería…
Luisa Achaerandio responde a una pregunta planteada por 'Pregunta Cebra' sobre si su reloj va más rápido debido a una dieta de superrendimiento, conectando la conversación con el tema previo de los organoides y sus medios de cultivo.
Habla: Luisa AchaerandioPalabras #7dieta de superrendimiento relojmedio cultivo organoides aditivosexcitabilidad neuronas ampconexiones eficaces organoides…al vocablo equivalente a cuñadear, ¿no? Y nos propone aquí dunincruguear o necedear, como de necedad, ¿no? O de necio. Necedear, pero bueno. Dunincruguear es muy amable, está bien, pero es muy amable. Pregunta Cebra: si le corre más deprisa el reloj, Luisa. Esta es para ti. Le corre más deprisa el reloj si está con dieta de superrendimiento. Mencionaste algo de dieta de superrendimiento cuando hablabas de los organoides. La pregunta es si le corre más deprisa el reloj, no sé si iba por ahí la cosa. No, básicamente lo que es el medio de cultivo tiene muchos aditivos y digamos que dentro del medio de cultivo que sirve para mantener los organoides había digamos como una variante que se llamaba AMP y básicamente lo que tenía es una serie de componentes para mejorar la excitabilidad de las neuronas que allí digamos se producían y demás pero no tiene nada que ver con el tiempo, es simplemente para que se mantengan y sea más eficaz esas conexiones. Pregunta George Balder, ¿por qué se habla de campo magnético cuando en teoría cuántica de campos existe el campo electromagnético? Esta es una buena pregunta.…