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Ignacio CrespoJuan Carlos GilFrancis VillatoroJosé EdelsteinHéctor SocasSilvana TapiaIsabel CorderoLuisa AchaerandioGastón Giribetdegradación del adn en linfocitos tproteínas vs adn en vehículosorigami para antígenos complejosADNlinfocitos TLuisa AchaerandioJosé EdelsteinIgnacio CrespoIsabel Corderoorigami de ADNsandamio de ADNFrancis Villatorolinfocitos BCoffee Break: Señal y RuidoSilvanaHéctor Socas
Proteínas vs ADN en vehículos
Ep545: 11F; Dinosaurios; Sag A*; Genes y Psiquiatría; AlphaGenome; ADN Origami
12 de febrero de 20269 momentos
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Luisa Achaerandio discute una limitación del artículo científico sobre la activación de linfocitos T, mencionando la posible degradación del ADN utilizado.
…que luego los linfocitos T colaboradores cooperativos se activen. Esto llega a los linfocitos B y al final el sistema funciona perfectamente. Así que ellos al final pues cierran el artículo y les ha quedado absolutamente redondo. Sin embargo, como en todo el artículo científico hay que ser también objetivo y ver las limitaciones del trabajo como he dicho una de las primeras limitaciones que ellos consideran aunque han hecho ensayos y parece que no ocurre es la degradación del ADN que es el ADN es mucho más sensible que las proteínas y por ahí puede ser otro punto para el vehículo de proteínas en vez de para el ADN pero en su trabajo parece ser que no hay degradación o por lo menos no tan alta como ellos esperaban y luego que también lo que estábamos diciendo que esto es complejo y que si nosotros queremos unir a ese origami antígenos más Complejos que el aumento en complejidad de la molécula que tenemos que diseñar de ADN se incrementa muchísimo; que ha funcionado este sistema simple para ese antígeno sencillo relativamente sencillo; que puede ser que la complejidad se haga muchísimo más…
Significado #1 · Palabras #2
Ignacio Crespo explica la estrategia para mejorar la producción de anticuerpos, señalando que se basa en optimizar los sistemas existentes y que ya se ha intentado antes mediante el uso de nanopartículas proteicas.
Habla: Ignacio CrespoSignificado #5nanopartículas proteicas anticuerposantígenos sistema inmunitario reaccionavehiculizar antígenos proteínas…pero son minoritarias, entonces estamos hablando que queremos, bueno que quieren los autores que ese anticuerpo que es el capaz de neutralizar al 90% de las partículas víricas sea el que más se produzca y para eso pues tienen que tener una estrategia. ¿En qué se basa esta estrategia? Bueno, pues en este caso mejorar todos los sistemas que existen hoy en día para generar esa producción de anticuerpos. ¿Esto no se ha intentado antes? Sí, se ha hecho. ¿Con qué estrategia? Bueno, pues se han intentado metiendo antígenos, es decir, esa partícula frente a la cual nuestro sistema inmunitario reacciona, reconoce y empieza a sintetizar anticuerpos, pero en este caso lo que se ha hecho hasta el momento es vehiculizarlo en nanopartículas proteicas. Eso es lo que existía hasta el momento. Bueno, había un problema, se ha intentado solucionar en trabajos anteriores vehiculizando esos antígenos en proteínas y estos autores han visto que eso no funcionaba, de hecho seguimos sin disponer. Ni siquiera de prototipos eficientes de vacunas y ellos han querido ir un paso más allá, mejorando esa tecnología de transporte. Esas nanopartículas proteicas iban bien, no es algo que digamos que no ha funcionado nunca, pero tiene una serie de fallos y bueno…
Tras analizar problemas con nanopartículas proteicas como vehículos de antígenos en vacunas, Ignacio Crespo y Isabel Cordero comentan una alternativa propuesta por los autores: presentar un antígeno viral poco variable para generar una respuesta específica.
Habla: Ignacio CrespoSignificado #3 · Palabras #18anticuerpos contra nanopartícula transportadoracentros germinales y linfocitos bdesplazamiento de anticuerpos deseadossistema inmunitario y proteínas del vehículoantígeno viral poco variableproteínas como vehículos de antígenosrespuesta específica contra antígenoignacio crespo e isabel corderoorigami de adn vehículo antígenos viralespropiedades mínimamente inmunostimulantes origami adnestructuras geométricas precisas con adn investigadororigami de dna transporta antígenoreacción inmune y origami de adndiseño de origami con antígeno…al antígeno del virus, es lo que queremos destruir, sino que se estaban generando anticuerpos frente a la partícula que estaba iculizando el antígeno. Esto, pues claro, lo que hace es, digamos, dividir los recursos disponibles, no es lo mismo que todo el sistema inmunitario se centra en producir un tipo de anticuerpo o por lo menos que ese sea el mayoritario, que ahora se produzcan muchos anticuerpos diferentes Entonces bueno pues aparte esos linfocitos estimulados por esas proteínas del vehículo entraban en los centros germinales que son lugares de nuestro organismo donde pues ahí se desarrollan y se activan los linfocitos B y además bueno pues eso pues se veían los anticuerpos que nos interesaban se veían desplazados por esos anticuerpos que se habían generado frente a las proteínas de la partícula Por tanto, viendo esto, que tenemos un problema, que se ha intentado solucionar el problema, como hemos dicho, creando unos vehículos en forma de proteínas y que no funciona del todo bien, los autores plantean una alternativa. Ellos lo que quieren es presentar un antígeno, es decir, una molécula presente en el virus y que sea muy poquito variable, que genere una respuesta, pero no contra el vehículo, solamente frente al antígeno. que sea además la respuesta deseada, que sea mayor y que no quede enmascarada por ningún otro mecanismo y aquí es donde a los autores se le ocurre utilizar un Origami de ADN. ¿Por qué? Porque los origamis de ADN se ha visto que son mínimamente inmunostimulantes y no generan ningún tipo de respuesta por parte del sistema inmunitario pudiendo funcionar perfectamente como un andamio o un vehículo inerte. Además, visto como ya hemos dicho en artículos de todos estos años, se puede hacer, o sea no es algo de ciencia ficción, podemos hacer estructuras geométricas con el ADN de tamaño, de espacios totalmente exactos y según quiera el investigador. Por tanto, si conseguimos esto, que digamos es factible técnicamente, podemos hacer la molécula de ADN, sabemos que cuando se hacen esas moléculas el sistema inmunitario no va a reaccionar frente a ese origami de ADN, pues bueno, pues simplemente tenemos que ponerle el antígeno y ver cómo funciona tanto en sistema sin vitro como luego en sistema sin vivo Por tanto los autores se plantean precisamente eso, diseñar un origami de ADN que en concreto porte el antígeno Frente al cual el sistema inmunitario tiene que reaccionar. Me ha hecho mucha gracia, yo no lo había escuchado mucho: el antígeno concreto que pone en el origami de ADN se llama EOD-GT8, que es un inmunógeno experimental contra el VIH y se ha diseñado…
Luisa Achaerandio explica cómo los autores buscan crear un origami de ADN para incluir un antígeno específico generado mediante ingeniería de proteínas.
Habla: Luisa AchaerandioPalabras #15origami de adn para antígenoingeniería de proteínas optimizadaantígenos neutralizantes contra virus…esto de hecho, bueno, es precioso. Los dibujos se ven ahí, la figura geométrica y es preciosa, pero no sé si serían capaces de hacer estructuras más grandes, en principio para lo que son los objetivos de este artículo y de otros anteriores, que es portar o Vehiculizar algo como una especie de nanocápsula, en principio parece que eso es sencillo; ya otras estructuras más grandes, ya eso pues claro, se aumenta en dificultad. Bueno, entonces uno de los primeros objetivos de los autores es conseguir eso, hacer un origami con el ADN y en el origami, en esa figura geométrica del ADN, pues incluirle ese antígeno concreto que también es algo que se ha generado, como he dicho, por ingeniería de proteínas y está optimizado para intentar estudiar el antígeno. Estimular al máximo nuestro sistema inmunitario y que se produzcan esos antígenos que son tan neutralizantes y que podrían pues como he dicho pues neutralizar al virus, valga la redundancia. Luego además dicen: bueno, nosotros hemos ideado este sistema pero queremos saber si es mejor a lo que ya existe, que es el sistema de proteínas. Entonces también compara y luego lo más importante quieren analizar cómo, o sea, no solamente conseguirlo,…
Luisa Achaerandio explica que los andamios de ADN utilizados en el estudio se quedaron atrapados, impidiendo la estimulación del sistema inmunitario.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #4 · Palabras #5andamiajes de adn atrapadosestimulación del sistema inmunitariovehículos hechos en proteínasnuevas versiones sandamio de adn60 antígenos en origami de dnaespaciamiento entre antígenos y eficaciaandamios proteicos vs andamios de dnaluisa achaerandio estructura de andamios…como que es, por decirlo de alguna manera, se atasca. Como hemos dicho, los ratones se inoculan, tienen que llegar hasta el sistema inmunitario y llega un momento que, por lo que sea, eso no avanza. Entonces, si el antígeno no llega donde tiene que llegar, pues no tenemos una inmunostimulación correcta. Resulta, y ya un poco por ir más al grano, que esos andamios habían quedado atrapados y por tanto no llegaban a esas células dendríticas foliculares que tenían que llegar para estimular luego todo el proceso inmunitario. Y eso también, un poco en principio, los desanima porque las proteínas, hay punto para las proteínas, pero para el constructo de ADN a las proteínas, a los vehículos que están hechos en proteínas, eso no le pasaba; no se quedaban paradas en los ganglios sino que llegaban hasta el final. Entonces ellos hacen un nuevo intento, dicen bueno pues vamos a modificar la estructura, vamos a modificarla de forma que no se nos quede atascada en los primeros pasos. Entonces hacen un nuevo intento haciendo nuevas versiones de sandamio de ADN, haciéndolo más espaciado y aumentaron también no solamente el número. Total de antígenos sino la densidad por superficie y luego dicen que eso fue un factor clave en que el sistema, y hago spoiler, funcionara; y es que antes habían puesto 60 antígenos muy separados en la estructura, en el origami, unidos al ADN y ahora utilizan esos 60 antígenos pero los ponen muy juntos y no saben o yo no lo he entendido bien en el artículo; no se sabe por qué cuando los ponen juntos funciona perfectamente pero si están separados no es eficaz. De todas formas bueno lo vuelven a intentar y aunque la cosa mejora cuando lo comparan con los andamios proteicos otra vez siguen ganando los andamios proteicos. Conseguimos ahora que no se atasquen pero seguimos sin obtener esa respuesta inmunitaria que se esperaba; ¿Qué seguía fallando? Bueno, pues ahora resulta que ya si parece que esos complejos avanzan más llegan hasta los centros germinales pero ahora resulta que otro punto clave para que se lleve a cabo esa reacción inmunitaria son los linfocitos T cooperadores Este tipo celular por lo…
Luisa Achaerandio explica cómo los autores del estudio modificaron la estructura de los andamios de ADN añadiendo una pequeña proteína llamada 'padre' para activar los linfocitos T.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #7 · Palabras #3proteína padre en andamios de adnlinfocitos t activados por péptidosorigami de adn y respuesta inmunitariareacción inmunitaria con proteínas pequeñas…de proteínas. Si no conseguimos activar a esos linfocitos T, el centro germinal no se expande bien y no se llevan a cabo el resto de reacciones que necesitamos. Por tanto, aquí ¿qué hacen los autores? Pues vuelven a hacer otra modificación sobre su andamio de ADN y esta vez le incluyen una pequeña proteína que la llaman padre, ahí ya no he averiguado, no he entrado a averiguar qué significa cada letra, pero bueno, como además me servía para la explicación, es un péstido muy chiquitito que se lo unen de forma complementaria a ese origami de ADN esa proteína parece ser que les va a ayudar a activar esos linfocitos T pero no va a producir esa reacción inmunitaria que si provocan las proteínas grandes de los vehículos de proteínas es decir, es el punto exacto, un poquito de proteína pero no lo suficiente como para dar una respuesta que no queremos y ahora con ese pequeño cambio si lo consiguen, ahora ven que perfectamente el origami entra, Llega donde tiene que llegar y activa a las células T cooperadoras foliculares, que era el punto clave en el que se había parado la versión anterior. Logran activar los linfocitos T, se activa el linaje que ellos querían de linfocitos B y bueno pues ya parece…
Luisa Achaerandio explica cómo la utilización de andamios de proteínas para transportar antígenos provocaba la producción de anticuerpos no deseados, enmascarando los anticuerpos esperados.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #6 · Palabras #4anticuerpos no deseados en andamios proteínasorigami de adn actuando correctamenteproblemas con antígenos transportados…B por cada millón y después de utilizar este sistema eso incrementa absolutamente y ahí sí tienen una ventaja muchísimo mayor que cuando se utilizaba el andamiaje de proteínas aquí es cuando consiguen origami de ADN, un punto, andamiaje de proteínas, cero. Aquí es donde está el mayor cambio en cuanto a los distintos sistemas, y es que el portar el antígeno en ese vehículo de proteínas no solamente estimulaba el sistema inmunitario, se producían anticuerpos que no queríamos y enmascaraban a los que sí querían. Ahora, después de solventar todos los problemas y que ya el origami de ADN llegue a actuar donde tiene que. Llegar. Ahora sí, ellos encuentran una explosión de este linaje de linfocitos B y además también recuentan una gran cantidad de anticuerpos frente a ese antígeno que ellos estaban portando en ese origami de ADN. Por tanto, y además se hace un resumen muy…
Luisa Achaerandio discute una limitación del artículo científico sobre la activación de linfocitos T, mencionando la posible degradación del ADN utilizado.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #1 · Palabras #2degradación del adn en linfocitos tproteínas vs adn en vehículosorigami para antígenos complejos…que luego los linfocitos T colaboradores cooperativos se activen. Esto llega a los linfocitos B y al final el sistema funciona perfectamente. Así que ellos al final pues cierran el artículo y les ha quedado absolutamente redondo. Sin embargo, como en todo el artículo científico hay que ser también objetivo y ver las limitaciones del trabajo como he dicho una de las primeras limitaciones que ellos consideran aunque han hecho ensayos y parece que no ocurre es la degradación del ADN que es el ADN es mucho más sensible que las proteínas y por ahí puede ser otro punto para el vehículo de proteínas en vez de para el ADN pero en su trabajo parece ser que no hay degradación o por lo menos no tan alta como ellos esperaban y luego que también lo que estábamos diciendo que esto es complejo y que si nosotros queremos unir a ese origami antígenos más Complejos que el aumento en complejidad de la molécula que tenemos que diseñar de ADN se incrementa muchísimo; que ha funcionado este sistema simple para ese antígeno sencillo relativamente sencillo; que puede ser que la complejidad se haga muchísimo más…
Francis Villatoro reflexiona sobre una estrategia utilizada en un estudio experimental con origami de ADN para vacunas, donde inicialmente se introdujo una proteína en la estructura del ADN y posteriormente se comprendió su función para estimular linfocitos T.
Habla: Francis VillatoroSignificado #9 · Palabras #9proteína en estructura adn para vacunasestimulación de linfocitos t con proteínasmicroscopía crioelectrónica de estructurasmás de 25 técnicas diferentes utilizadas…claro, cuando ya ibas luego a los Resultados, ya la Discusión y es no esto fallaba y entonces hemos añadido esto. Esto ha fallado, hemos añadido esto. Pero claro, cuando yo leía antes el Material y Método, digo, pero si no quieren proteínas, ¿para qué meten? ahora una proteína en mitad de la estructura del ADN? Si precisamente lo que querían era que no hubiera proteínas. Luego ya entendí que claro, que era para estimular esos linfocitos T de alguna manera. Entonces bueno, ha sido ensayo y error, pero vamos, varias veces. Sí, las figuras más bonitas, que son figuras como que se ve con un microscopio, son de crío electromicroscopía Bueno, he contado el número de técnicas diferentes, pero si me pongo, yo creo que más de 25 técnicas han utilizado Sí, Sí, entre el diseño, bueno, no recuerdo si el antígeno lo han hecho ellos o no. Ponía que era de ingeniería de proteínas, pero no sé si era de ellos. Todos los ensayos en cultivo, en animales, todas las técnicas luego que se han estudiado para evaluar la…
Luisa Achaerandio y José Edelstein continúan la discusión sobre la evaluación de artículos científicos, comparando enfoques basados en estructuras de proteína con modificaciones posteriores basadas en ADN.
Habla: Luisa AchaerandioSignificado #2 · Palabras #1estructura de proteína como basemodificaciones basadas en adnproteínas mejores que adnluisa achaerandio y jose edelsteincambio de día en coffee breaksilvana en el futuroproteínas sobrepasan al adn…han hecho entre 17 personas, además con el mismo conocimiento, entonces bueno, eso ya puede chirriar. Claro, no, pero súper bonito y súper, lo que decían, ¿no? Como parecía que, ay, y me he encontrado la piedra, pero venga, vamos a levantarnos y a ver si... Además, ellos tenían como base la estructura de proteína; digamos que el vehículo de proteínas era como: esto es nuestra línea base y tenemos que ser mejor que eso. Entonces, cuando ellos hacían una modificación decían: no, las proteínas siguen siendo mejores, a ver qué es lo que pasa, qué puedo modificar para que sea mejor. Y vas leyendo el artículo y venga: punto para las proteínas, cero para el ADN. Otra vez, punto para las proteínas, cero para el ADN, hasta que ya consiguen sobrepasar las propiedades que da el vehículo proteico. Estaba pensando, creo que esto es la primera vez que pasa en Coffee Break, que hay un cambio de día durante la grabación. Yo tengo aquí las 12 y 10 de medianoche. Tú ya estás en el viernes. Yo ya estoy en viernes, sí. Pero sigue siendo jueves, estamos en Coffee Break, sigues estando en el jueves. Creo que entendimos la indirecta. Yo también. Eso también, eso también. ¿Habías dicho algo, Silvana, o preguntado algo? Estás en el futuro, ¿no, esto? Sí, estoy en el futuro, efectivamente, estoy en el futuro y, bueno, no pinta muy diferente. Sí, yo creo que lo podemos hacer por aquí; que además llevamos como 3 horas y 25 minutos. Podríamos seguir 7 minutos más y hacemos las 3 horas y media, pero bueno, os pongo la música repetida y ya está: hacemos las 3 horas y media. Vale, pues ahora se me ha…