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Francis VillatoroJuan Carlos GilJosé EdelsteinGastón GiribetBorja Tosarenfermedad autoinmune en ratones scoffeecromosoma x y machos scoffeegen mutado cromosoma x en scoffeeprotección gen funcional en hembras scoffeeinvestigadores españoles descubren genes a voleosecuenciación de alto rendimiento y artículos científicosencontrar gen responsable enfermedad autoinmunemutación responsable condición en ratones caspososgenes autoinmunes ratones caspososcromosoma x mutación década de los 90500000 bases segmento cromosómicosecuenciar genes clonación estudiosgen fox en ratones caspososfactores de transcripción y adnpromotores y represores del genproteínas que unen al adnfactor transcripción fox p3mutación curiosa en fox p3bases del adn intercambiadasfactor de transcripcion foxp3 en ratonesterminación temprana codón de paradaalteración traducción por inserción basesenfermedad autoinmune en ratonesgen relacionado enfermedades autoinmunessakaguchi y milifocitos tpublicación revista en 2001 sakaguchiFoxADNFrancis VillatoroSagaguchiProyecto Manhattancromosoma XSakaguchimilifocitos TCD25linfocitos TShimon SakaguchiFOXP3
Gen Fox en ratones casposos
Con
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Francis Villatoro describe el proceso seguido por un grupo de investigación para identificar un gen responsable de una mutación en ratones casposos, destacando que era un gen desconocido perteneciente a la familia Fox y que codifica factores de transcripción.
…podrían tener un impacto económico terrible y mejorar muchísimo la calidad de vida de muchas personas, porque hay muchas personas que tienen enfermedades autoinmunes pero que tienen, padecen mucho durante toda la vida. Entonces ellos decidieron estudiar. Se sabía una cosa muy curiosa: estos ratones casposos, scoffee en inglés, se sabía que las hembras normalmente no tienen la enfermedad, solamente los machos. Claro, como lo que diferencia a machos de hembras es cromosoma XY o doble cromosoma X, se pensó que era una enfermedad debida a un gen que estaba mutado en el cromosoma X y que las hembras, como tienen dos copias del cromosoma X, el gen en una copia tienen el gen mutado pero en la otra lo tienen funcional y eso las protegía de la enfermedad. Entonces decidieron estudiar: estamos hablando de principios de los 90. Buscar un gen. Hay investigadores, y hay investigadores españoles famosos, de los cuales no quiero repetir su nombre, muy, muy famoso, por descubrir nuevos genes; pero era descubrir a voleo, es decir, tú vas descubriendo, vas descubriendo genes y los vas publicando, y eso se publicaba como churros. Pero aquí no, aquí el interés era encontrar el gen responsable de esta, que tenía la mutación responsable de esta condición, de esta enfermedad autoinmune. Entonces, encontrar un gen a tiro fijo, es decir, encontrar el gen que provoca algo, es mucho más complicado que encontrar genes; y hay gente que publica muchos artículos hace años, ya no, porque ya es más fácil con procesos de secuenciación de alto rendimiento. Encontrar genes a mansalva, pero en principio de los 90 era un trabajo de chinos; entonces había que determinar trozos del cromosoma X grandes en los que se encontraba la mutación o no se encontraba. Una vez encontrado un trozo suficientemente pequeño, pero grande, del orden de 500.000 bases, ahora había que dividirlo en trozos más pequeños. Aquí se dividió en 11 segmentos para buscar en qué pequeño de esos trocitos estaba el gen y una vez que se encontraba en ese trocillo que ahí está el gen ahora había que secuenciar cada uno de los genes que de verdad están en ese trocillo; se encontraron unos 20 y ahora hay que analizar estudios de clonación. Esto es un trabajo de chinos que requiere muchos años; empezaron en el 92, acabaron alrededor del año 2000 en una empresa privada, con muchos recursos económicos, aunque un Grupo de investigación que eran 5 o 6 personas, que no eran muchos, acabaron encontrando el gen y la mutación concreta. Era un gen desconocido en aquel momento; era un gen de la familia Fox, es decir, son factores de transcripción: son genes que codifican proteínas, proteínas que se unen al ADN. El ADN está plegado dentro del núcleo y se despliega en ciertas regiones, entonces hay proteínas que ayudan a que se despliegue un gen se llaman promotores o que no se despliegue son proteínas que se acoplan al ADN y posibilitan que sea reconocido como algo que hay que desplegar o como que algo que hay que volver a compactar se llaman promotores o represores. Hay muchos factores de transcripción, pero una buena familia de Factores de transcripción son los FOX y entonces descubrieron un nuevo FOX, el FOX P3 y descubrieron que tiene una mutación muy curiosa: son dos letritas que están cambiadas, dos bases. El ADN tiene cuatro bases, pues dos letritas estaban cambiadas, estaban insertadas. Entonces cuando yo inserto dos letritas en un gen, el gen se codifica. Las proteínas están codificadas por codones que son de tres en tres. Si yo meto dos por medio, cambio lo que se traduce, cambio el código, porque he traducido dos letras por medio. Y entonces, en lugar de saltar de un codón al siguiente, pues tengo dos letras por medio, pues falseo, porque esas dos letras más el primer nucleótido del siguiente codón es lo que se traduce. Eso hace que ocurra una terminación temprana, aparece un codón de parada; los genes están entre un codón de inicio y un codón de parada, una metionina y un codón de parada, pues cambias la posición del codón de parada, acortas ese gen y ese gen, la parte funcional de ese factor de transcripción ya no funciona, y eso es lo que hace que el FOXP3 no funcione de forma adecuada y provoca que los ratones acaben enfermos con una enfermedad autoinmune. Bien, descubierto este gen, rápidamente Sakaguchi dijo: “Esto se publicó en una buena revista en el año 2001”. Y entonces Sakaguchi dijo: ¿cómo, cómo? Que han estudiado un gen que está relacionado con eso. No será ese gen la clave para identificar a milifocitos T, porque hay mucha gente que no se creía que existieran a principios del año 2000, 2001. Pues en 2003 hace unos experimentos clave Sakaguchi para demostrar que los linfocitos T CD4, CD25 y con FOSP3 en superficie, con las tres cosas, con FOSP3 con esa mutación, son los linfocitos T responsables de eliminar a los linfocitos T CD4 que tienen…
Significado #1 · Palabras #1
Francis Villatoro explica cómo los ratones casposos, una línea específica de ratones derivados del proyecto Manhattan, han sido utilizados como modelos para estudiar la inmunidad y el sistema inmunitario.
Habla: Francis VillatoroSignificado #2 · Palabras #7ratones proyecto manhattanenfermedad autoinmune ratones caspososradioactividad y efectos en ratonessistema inmunitario ataca células piel ratonesratones casposos proyecto manhattanestudios inmunidad ratones modelosistema inmunitario experimentos sagaguchi…es darle linfocitos T maduros de un ratón sano y se los meto, se los inyecto en sangre y miro a ver si mejora su enfermedad autoinmune y lo sorprendente es que muchas veces sí lo hace, no siempre, pero muchas veces sí lo hace y esto resulta realmente curioso. Los ratones estándar para hacer este tipo de estudios autoinmunes son unos ratones que provenieron del proyecto Manhattan. Justo después del proyecto Manhattan hubo mucha investigación para estudiar cómo afecta la radioactividad a los humanos, para ver qué efectos produce y si hicieron, por supuesto, experimentos con ratones. Entonces los ratones irradiados, muchos tenían muchas enfermedades, desarrollaban cánceres, muchas enfermedades, pero había una línea de ratones que desarrollaba una enfermedad autoinmune en la que su propio sistema inmunitario ataca a sus células de la piel y produce una serie de como conchas casposas en la piel donde no tienen pelos y a estos ratones, a esta línea de ratones se les llamó ratones casposos, el nombre obviamente en inglés. Y estos ratones han sido utilizados como ratones modelo para hacer muchos de los estudios de inmunidad, de sistemas inmunitarios, de cómo estudiar el sistema inmunitario. Entonces, los experimentos de Sagaguchi, uno de los experimentos en los que a veces acertaba y a veces fallaba en cuanto a que el ratón mejorara, este ratón con esa enfermedad ya de nacimiento genéticamente mejoraba fue seleccionando los anticuerpos en función del tipo de receptor, porque no solo los anticuerpos, las moléculas clave para distinguir entre los lifocitos T, pues los hay, los CD4, los que expresan CD4, los…
Francis Villatoro explica cómo Shimon Sakaguchi realizó un experimento crucial utilizando ratones casposos sin la proteína CD25 y linfocitos T de ratones sanos para tratar una enfermedad autoinmune.
Habla: Francis VillatoroSignificado #14 · Palabras #5experimento sakaguchi y ratones caspososproteína cd25 en linfocitos tenfermedad autoinmune y linfocitos sanos…CD4, los que expresan CD8, pero hay muchos otros CD, son unos complejos, unas proteínas que aparecen en superficie y hay muchas otras, hay cientos de proteínas CD en función de los animales. y en concreto Sakaguchi descubrió que un elemento concreto, el CD25, resultaba que estos ratones casposos no tenían CD25 sus linfocitos. Y él dijo, pero hay ratones sanos que tienen linfocitos que sí tienen CD25. Entonces dijo, ¿qué pasa si yo trato a los ratones sin CD25 enfermos, con la enfermedad autoinmune, con linfocitos T de ratones sanos que tienen CD25? Y lo que se descubrió es que mejoraban, que su enfermedad autoinmune mejoraba. Entonces él dijo: tiene que haber una nueva familia de linfocitos T, que son CD4 y CD25. Pero claro, esto es un resultado que se publicó en revistas poco conocidas como Journal of Immunology. A pesar del nombre, es una revista poco relevante; yo he de…
Francis Villatoro describe el proceso seguido por un grupo de investigación para identificar un gen responsable de una mutación en ratones casposos, destacando que era un gen desconocido perteneciente a la familia Fox y que codifica factores de transcripción.
Habla: Francis VillatoroSignificado #1 · Palabras #1enfermedad autoinmune en ratones scoffeecromosoma x y machos scoffeegen mutado cromosoma x en scoffeeprotección gen funcional en hembras scoffeeinvestigadores españoles descubren genes a voleosecuenciación de alto rendimiento y artículos científicosencontrar gen responsable enfermedad autoinmunemutación responsable condición en ratones caspososgenes autoinmunes ratones caspososcromosoma x mutación década de los 90500000 bases segmento cromosómicosecuenciar genes clonación estudiosgen fox en ratones caspososfactores de transcripción y adnpromotores y represores del genproteínas que unen al adnfactor transcripción fox p3mutación curiosa en fox p3bases del adn intercambiadasfactor de transcripcion foxp3 en ratonesterminación temprana codón de paradaalteración traducción por inserción basesenfermedad autoinmune en ratonesgen relacionado enfermedades autoinmunessakaguchi y milifocitos tpublicación revista en 2001 sakaguchi…podrían tener un impacto económico terrible y mejorar muchísimo la calidad de vida de muchas personas, porque hay muchas personas que tienen enfermedades autoinmunes pero que tienen, padecen mucho durante toda la vida. Entonces ellos decidieron estudiar. Se sabía una cosa muy curiosa: estos ratones casposos, scoffee en inglés, se sabía que las hembras normalmente no tienen la enfermedad, solamente los machos. Claro, como lo que diferencia a machos de hembras es cromosoma XY o doble cromosoma X, se pensó que era una enfermedad debida a un gen que estaba mutado en el cromosoma X y que las hembras, como tienen dos copias del cromosoma X, el gen en una copia tienen el gen mutado pero en la otra lo tienen funcional y eso las protegía de la enfermedad. Entonces decidieron estudiar: estamos hablando de principios de los 90. Buscar un gen. Hay investigadores, y hay investigadores españoles famosos, de los cuales no quiero repetir su nombre, muy, muy famoso, por descubrir nuevos genes; pero era descubrir a voleo, es decir, tú vas descubriendo, vas descubriendo genes y los vas publicando, y eso se publicaba como churros. Pero aquí no, aquí el interés era encontrar el gen responsable de esta, que tenía la mutación responsable de esta condición, de esta enfermedad autoinmune. Entonces, encontrar un gen a tiro fijo, es decir, encontrar el gen que provoca algo, es mucho más complicado que encontrar genes; y hay gente que publica muchos artículos hace años, ya no, porque ya es más fácil con procesos de secuenciación de alto rendimiento. Encontrar genes a mansalva, pero en principio de los 90 era un trabajo de chinos; entonces había que determinar trozos del cromosoma X grandes en los que se encontraba la mutación o no se encontraba. Una vez encontrado un trozo suficientemente pequeño, pero grande, del orden de 500.000 bases, ahora había que dividirlo en trozos más pequeños. Aquí se dividió en 11 segmentos para buscar en qué pequeño de esos trocitos estaba el gen y una vez que se encontraba en ese trocillo que ahí está el gen ahora había que secuenciar cada uno de los genes que de verdad están en ese trocillo; se encontraron unos 20 y ahora hay que analizar estudios de clonación. Esto es un trabajo de chinos que requiere muchos años; empezaron en el 92, acabaron alrededor del año 2000 en una empresa privada, con muchos recursos económicos, aunque un Grupo de investigación que eran 5 o 6 personas, que no eran muchos, acabaron encontrando el gen y la mutación concreta. Era un gen desconocido en aquel momento; era un gen de la familia Fox, es decir, son factores de transcripción: son genes que codifican proteínas, proteínas que se unen al ADN. El ADN está plegado dentro del núcleo y se despliega en ciertas regiones, entonces hay proteínas que ayudan a que se despliegue un gen se llaman promotores o que no se despliegue son proteínas que se acoplan al ADN y posibilitan que sea reconocido como algo que hay que desplegar o como que algo que hay que volver a compactar se llaman promotores o represores. Hay muchos factores de transcripción, pero una buena familia de Factores de transcripción son los FOX y entonces descubrieron un nuevo FOX, el FOX P3 y descubrieron que tiene una mutación muy curiosa: son dos letritas que están cambiadas, dos bases. El ADN tiene cuatro bases, pues dos letritas estaban cambiadas, estaban insertadas. Entonces cuando yo inserto dos letritas en un gen, el gen se codifica. Las proteínas están codificadas por codones que son de tres en tres. Si yo meto dos por medio, cambio lo que se traduce, cambio el código, porque he traducido dos letras por medio. Y entonces, en lugar de saltar de un codón al siguiente, pues tengo dos letras por medio, pues falseo, porque esas dos letras más el primer nucleótido del siguiente codón es lo que se traduce. Eso hace que ocurra una terminación temprana, aparece un codón de parada; los genes están entre un codón de inicio y un codón de parada, una metionina y un codón de parada, pues cambias la posición del codón de parada, acortas ese gen y ese gen, la parte funcional de ese factor de transcripción ya no funciona, y eso es lo que hace que el FOXP3 no funcione de forma adecuada y provoca que los ratones acaben enfermos con una enfermedad autoinmune. Bien, descubierto este gen, rápidamente Sakaguchi dijo: “Esto se publicó en una buena revista en el año 2001”. Y entonces Sakaguchi dijo: ¿cómo, cómo? Que han estudiado un gen que está relacionado con eso. No será ese gen la clave para identificar a milifocitos T, porque hay mucha gente que no se creía que existieran a principios del año 2000, 2001. Pues en 2003 hace unos experimentos clave Sakaguchi para demostrar que los linfocitos T CD4, CD25 y con FOSP3 en superficie, con las tres cosas, con FOSP3 con esa mutación, son los linfocitos T responsables de eliminar a los linfocitos T CD4 que tienen…