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Juan Carlos GilJosé EdelsteinIgnacio CrespoBorja TosarFrancis VillatoroHéctor SocasLuisa Achaerandiointerconversión enantiómeros fármacosefectos nocivos control fármacoretirada fármacos tóxicos mercadoignacio crespo quiralidad fármacosconversión enantiómeros desprotonaciónantihomérico fármacos implicacionesreacción sencilla enantiómerosJuan Carlos GilADNARNIgnacio CrespoCrickCharles FrankFrancis VillatoroKaganNoyori4.000 millones de añosdécada de los 80Georg NagelXenopusKenso Soai
Reacción sencilla enantiómeros
Con
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Juan Carlos Gil explica que la conversión de enantiómeros no es mágica, sino resultado de una reacción sencilla de desprotonación y que esta característica puede variar entre diferentes organismos.
…muy interesante. Si el cuerpo es capaz de cambiar la quiralidad en otros fármacos o incluso sustancias nutrientes, ya no es un problema esto: que otros fármacos que ingerimos y que el cuerpo les cambia la quiralidad, no puede producir algún efecto no deseado. Estás muteado, Ignacio; perdona, perdona. Justo me estaba dando también el chivatazo zoom y no lo estaba leyendo. No conozco otros casos donde ocurra exactamente lo mismo, pero sea como sea, ya hemos comentado que existen varias fases en el control de un fármaco para estar seguro de que se puede dar a la población y lo que se mide es que haya efectos nocivos del tipo que sea, vengan de lo que vengan. Así que si por interconvertir un enantiómero en otro se estuvieran produciendo este tipo de procesos tóxicos los detectaríamos; se habría retirado del mercado y luego habríamos descubierto por qué, si por un motivo o por otro. Y la conversión no es mágica, no es que se pueda producir en todos los compuestos; es que en este caso hay una reacción sencilla de desprotonación de uno de los enantiómeros. Se desprotona y te queda una especie que ya no es enantiómera y el protón se te puede colocar al otro lado u otro protón. En fin, y esa característica puede ocurrir en algunos bichitos y en otros no. Sí, y que luego las características en antihoméricas de los fármacos tienen muchas implicaciones. Uno que conocemos además por el nombre de su antihomero. Es la levodopa, precisamente, que es capaz de atravesar las membranas que rodean nuestro cerebro para poder acceder al sistema nervioso central y ahí tener efectos, en principio, sobre enfermedades como puede ser el Parkinson. Nos aprovechamos constantemente…
Significado #1 · Palabras #1
Ignacio Crespo explica que el método inicial para controlar neuronas con luz era demasiado complejo y lento, buscando una alternativa más eficiente.
Habla: Ignacio CrespoPalabras #8control neuronal con luzreacción tipo presa ignacio crespoactivación lumínica neurona persistenteindependencia de otras sustancias…partículas entre el interior y el exterior de la célula era el que reaccionaba la luz no había una cascada efectivamente era una misma molécula lo cual reducía muchísimo la complejidad y lo aceleraba todo mucho hasta aquí fantástico el problema es ¿Que no era el tipo de reacción que necesitaban? Necesitaba que fuera fuera más como una presa que se abre. No un intercambio de partícula por partícula, sino yo lo activo con luz una vez y ya me olvido porque eso queda abierto hasta que lo desactive o hasta que me interese. Y además que no dependiera de otras sustancias, que fuera fácil, sencillo. Así que probaron la segunda. Y efectivamente la segunda de estas proteínas sí que funcionó, que fue en 2005 esto: el receptor P2X2, bueno pues consiguieron que funcionara correctamente con luz azul, podía estimularse. Y ya vemos entonces cómo se introducen en la ecuación estos dos…
Francis Villatoro explica que incluso si la talidomida hubiera sido puramente un enantiómero correcto, el cuerpo humano interconvertiría los enantiómeros, generando el efecto teratogénico.
Habla: Francis VillatoroSignificado #8talidomida enantiómeros efecto teratogénicocuerpo interconversión enantiómeros talidomidahomoquiralidad talidomida no mantenida…no conseguía solamente paliar las náuseas matutinas de las embarazadas, sino que causaba malformaciones graves en el feto; se comenta mucho que se debe a esto, ¿no? A que tenía una mezcla de los dos en antiómeros, uno hacía lo que tenía que hacer, el otro era El teratogénico, el que causaba las alteraciones. El problema es que aunque hubiéramos tenido un medicamento, una talidomida, que exclusivamente expresara el enantiómero correcto, el cuerpo los interconvierte. Así que habría generado igualmente el otro efecto. No habría mantenido esa homoquiralidad. Yo no lo sabía, pero bueno, el desarrollo de síntesis. Orgánica de moléculas con una calidad concreta, pues era uno de los grandes retos que había que resolver y con implicaciones de miles de millones de dólares. O sea, un tema de estos que tienen a veces los químicos: que si resuelven un cierto problema, va a…
Francis Villatoro describe un fenómeno curioso observado en reacciones químicas específicas: una pequeña asimetría inicial entre dos quiralidades tiende a amplificarse con el tiempo.
Habla: Francis VillatoroSignificado #7asimetría inicial en reacciones químicaseneantómeros con exceso catalizadocrecimiento no lineal de quiralidades…porque claro si la célula viva lo hace tú en tu laboratorio también tienes que ser capaz de hacerlo. Es decir, lo que no tú dices pues puedo o descubrir cómo lo hace la célula viva o buscar inspiración e intentar hacerlo yo por mi cuenta de alguna manera. Yo descubrieron una cosa muy curiosa, y es que en ciertas reacciones químicas muy concretas la cantidad de de de de que generaban las dos quiralidades, cuando había una pequeña asimetría, esa pequeña asimetría crecía un poco. Es decir, cuando uno de los eneantómeros se producía un poquito en exceso, el crecimiento, conforme sería esa reacción catalizada, crecía más rápido de lo que se esperaba de un crecimiento lineal; es decir, había implicado un mecanismo no lineal y eso, en la década de los 80. Recordemos que fue la década de la no linealidad, fue la década del caos. Fue la década en la que los fractales, el caos, el efecto mariposa estaban en todas las ciencias, ¿vale? Es una cosa que en los 60 y principios de los 70 era como una cosa de reducto y que en los 70 empieza a explotar y que en los 80 permeó toda la opinión…
Francis Villatoro y Ignacio Crespo discuten los logros obtenidos a partir del trabajo inicial de Kagan en catálisis, mencionando específicamente el ejemplo de Noyori.
Habla: Ignacio CrespoSignificado #10 · Palabras #3efecto mariposa reacciones químicasreacción prácticamente derive antómerokenso soai amplifica efecto kagancatálisis para eneantómeros purosquiralidad controlada en fabricacióncatálisis trabajo inicial kagannoyori exceso enantiomérico 15producto 98 enantiomero noyoridificultad pureza enantiómerosmétodos forzar reacciones linealescatalizador enantiómero concretomano sirviendo de moldereacciones químicas lineales crespocatalizador quiralidad doble productoquiralidad de moléculas vidaquiralidad aminoácidos origen vidaautocatálisis moléculas soaimolécula mano cataliza reacciónproceso autocatálisis amplifica productos…un mecanismo que en la organosíntesis de moléculas quirales tenía un cierto efecto no lineal, pues en los 80 era algo muy natural, algo que todo el mundo estaba buscando no linealidades por todos lados. Entonces, encontrar eso no era algo tan sorprendente. Otra cuestión es si tú eres capaz de utilizar ese procedimiento para que el desequilibrio sea enorme. Es decir, si tú eres capaz de meter un efecto mariposa, que haga que una pequeña mariposa genere un huracán, que una pequeñísima desviación en el número de moléculas que sintetizas de un tipo, de una quiralidad, yo que sé, a la izquierda en lugar de la derecha, provoque que la reacción prácticamente se derive a producir solamente uno de los dos en Antómero. Y eso es lo que, basado en esos trabajos de Kagan de los 80, fue lo que se planteó hacer el japonés, Kenso Soai, que a mediados de los 90, trató de ver si había maneras de amplificar ese efecto que había visto Kagan. Porque Cagan lo había visto, pero no había un control, no había una manera de forzar que esa catálisis llevara realmente a un crecimiento exponencial de los eneantómeros que condujera, por ejemplo, a que el 99% de lo que tú fabricas tenga una queralidad controlada o que un 99 ,99% tenga una queralidad controlada De hecho, por ponerlo en cifras, el trabajo de Kagan, posteriormente, a partir de él, se había llegado a conseguir con una reacción, el ejemplo que ponen es el Noyori, que con un exceso enantiomérico de un 15%, se llegara a tener después en el producto un 98% de un enantiomero sobre el otro, que es ya una diferencia buena. pero efectivamente es lo que comentas Francis que llevarlo aún más allá hasta conseguir el 100% que era el objetivo era lo complicado porque sí que sabían por aquel entonces un poco cómo forzar las cosas al menos de manera lineal y es que si el catalizador ya tiene es un enantiómero concreto igual que si mi mano sirviera de molde para formar manos la derecha formaría manos derechas porque es la que encaja es algo similar la dificultad era por un lado lo que decías cómo conseguir que eso no sea lineal o sea que duplicando el catalizador que utilizo de una quiralidad consiga más del doble de productos de esa misma quiralidad, por ejemplo, y luego la otra y es la vida, por mucho que sepamos que utiliza catalizadores que ya tienen una quiralidad y que condiciona la quiralidad de sus productos, en un momento dado no los tuvo. En el origen de la vida no había semilla, no había molde. ¿Cómo puede ser que se generara la homoquiralidad que vemos en aminoácidos y en azúcares? Lo introducía como puntilla porque es bastante importante para cómo acaban los trabajos de SOAI a continuación. Sí, los trabajos de SOAI además son trabajos de autocatálisis, es decir, la propia molécula sintetizada cataliza la reacción, es lo que comentaba Ignacio de la mano. La propia mano sirve de molde para hacer nuevas manos, ese proceso de autocatálisis es el que acaba produciendo esa realimentación que no linealmente amplifica los productos y nada, esto es una tecnología que en el año 2003 ya Soai logró publicar en Science que se lograba un 99,99% de la síntesis de una cierta molécula concreta y hoy en día esto se aplica, este tipo de autocatálisis asimétrica basada en este tipo de ideas ya se aplica a multitud de sustancias, es una…
Ignacio Crespo plantea una posible solución trivial para el origen de la vida homoquiral, basada en la combinación de autocatálisis, catálisis enantioselectiva y antagonismo entre enantiómeros.
Habla: Ignacio CrespoSignificado #4 · Palabras #2autocatálisis origen vida homoquiralcatálisis enantioselectiva aminoácidos adnantagonismo enantiómeros inhibición producciónreacción autocatálisis juan carlosinvestigadores aplicados origen vida homoquiralkenso soai enantiómeros antioméricotres rondas 995 por ciento enantiómeroenantiómeros catalizador fluctuación aleatoriamuestra inicial proporciones iguales enantiómerosfrancis villatoro experimento enantiómerosmezcla racémica hace 4000 millones añosreacción en agua plausibilidadhomoquiralidad y catalizadoresmolécula domina reaccionescaracterísticas catalizadores bioquímicosjuan carlos gil corrige…o Medicina, era relevante tener claro lo que había dicho Crick que había ya sugerido la posibilidad de utilizar la luz pero no sabía cómo. En este caso pasa algo parecido, lo comentan en los documentos del propio comité, que en 1953 Charles Frank plantea ¿Que este problema que vemos del origen de la vida homoquiral en cuanto a sus aminoácidos y los azúcares del ADN y ARN podría resolverse de manera muy trivial, porque además lo hace así con una chulería teórica fantástica? Si encontramos un caso en el que la reacción tenga autocatálisis, que como decías Juan Carlos, pues se conocía en otras reacciones, pero no solo eso, también catálisis enantioselectiva, que es lo que comentas, que se priorice un enantiómero sobre el otro, y luego un antagonismo, que el enantiómero uno de los enantiómeros inhiba la producción del otro, entonces que de esa manera se retroalimenten. Dijo: bueno, no debería ser difícil encontrarlo, dejándole ahí a los aplicados el marrón. Y eso es un poco lo que plantea Soai. Soai, aplicando este caso particular que encuentra, consigue que, a partir de un exceso en antiomérico de, voy a intentar decir todos los ceros, porque lo tengo aquí apuntado, 0,00005%, eso es bajísimo, a partir de tres rondas, tres generaciones, conseguía un 99,5% de un enantiómero sobre el otro. Claro, esto ya es hablar a otra escala, pero no se quedó ahí. Lo que hizo a continuación fue, a partir de una muestra, 50-50 de ambos enantiómeros, consiguió un 100% de uno respecto al otro. A partir de una fluctuación aleatoria, en principio, según el experimento. Claro, esto es para un caso muy particular, con lo que no es fácilmente generalizable y luego utilizaba un catalizador. Que no parece que fuera plausible encontrar hace 4.000 millones de años cuando apareció la vida, y en principio cuando se rompió la mezcla racémica en este caso. Así que eso, y por otro lado, que es una reacción que parece que en agua no funciona muy bien. Así que también complicado para asumir que fue esa la respuesta al problema de la homoquialidad de la bioquímica. Sí, yo solo quería decir que me corrija Juan Carlos, ¿no? Si hace falta, por favor. Sí, me acuerdo de cómo es. No, simplemente que por resumir un poco porque a lo mejor así creo que se ve muy fácil. Es que eso es una prueba de concepto basada en una premisa y que esta molécula que las domina todas, por así decirlo, y que aparece después de que se inicie la reacción al 50-50 se debe a las propias características de los catalizadores en sí, de cómo son en sí, de sus propiedades bioquímicas, pero que de todas maneras no se puede extrapolar. Esto signifique que por este motivo y por esta manera en la vida, como hemos ya comentado, pues haya esa quiralidad izquierda para los aminoácidos y derecha para los azúcares, los hidratos de carbono Lo que sí que hizo en su momento, porque efectivamente no…
Juan Carlos Gil explica que la conversión de enantiómeros no es mágica, sino resultado de una reacción sencilla de desprotonación y que esta característica puede variar entre diferentes organismos.
Habla: Juan Carlos GilSignificado #1 · Palabras #1interconversión enantiómeros fármacosefectos nocivos control fármacoretirada fármacos tóxicos mercadoignacio crespo quiralidad fármacosconversión enantiómeros desprotonaciónantihomérico fármacos implicacionesreacción sencilla enantiómeros…muy interesante. Si el cuerpo es capaz de cambiar la quiralidad en otros fármacos o incluso sustancias nutrientes, ya no es un problema esto: que otros fármacos que ingerimos y que el cuerpo les cambia la quiralidad, no puede producir algún efecto no deseado. Estás muteado, Ignacio; perdona, perdona. Justo me estaba dando también el chivatazo zoom y no lo estaba leyendo. No conozco otros casos donde ocurra exactamente lo mismo, pero sea como sea, ya hemos comentado que existen varias fases en el control de un fármaco para estar seguro de que se puede dar a la población y lo que se mide es que haya efectos nocivos del tipo que sea, vengan de lo que vengan. Así que si por interconvertir un enantiómero en otro se estuvieran produciendo este tipo de procesos tóxicos los detectaríamos; se habría retirado del mercado y luego habríamos descubierto por qué, si por un motivo o por otro. Y la conversión no es mágica, no es que se pueda producir en todos los compuestos; es que en este caso hay una reacción sencilla de desprotonación de uno de los enantiómeros. Se desprotona y te queda una especie que ya no es enantiómera y el protón se te puede colocar al otro lado u otro protón. En fin, y esa característica puede ocurrir en algunos bichitos y en otros no. Sí, y que luego las características en antihoméricas de los fármacos tienen muchas implicaciones. Uno que conocemos además por el nombre de su antihomero. Es la levodopa, precisamente, que es capaz de atravesar las membranas que rodean nuestro cerebro para poder acceder al sistema nervioso central y ahí tener efectos, en principio, sobre enfermedades como puede ser el Parkinson. Nos aprovechamos constantemente…